Dem Zufall folgen

Schlaganfall, der Blutfluss im Gehirn und bildgebende Verfahren, das sind die zentralen Themen, die den Neurologen Prof. Dr. Ulrich Dirnagl beschäftigen. Er forscht und lehrt im Rahmen des Exzellenzclusters NeuroCure an der Abteilung für Experimentelle Neurologie der Charité und am Centrum für  Schlaganfallforschung Berlin (CSB). Man nennt ihn auch einen „Brückenbauer“. Der Zufall ist für ihn ein Innovationstreiber.

Herr Dirnagl, Sie arbeiten überwiegend an Lösungen und Erkenntnissen auf dem Gebiet der Schlaganfallforschung. Wie kam es dazu, was hat Sie auf diesen Weg gebracht?

Man könnte sagen, ich bin „reingerutscht“. Seinerzeit habe ich meine Doktorarbeit in München bei Prof. Dr. Karl Max Einhäupl gemacht, eine klinische Arbeit mit Intensivpatienten. Dort war danach die Aufgabenstellung, auch Grundlagenforschung zu machen, das gab es in diesem Kontext noch nicht. Meine Aufgabe war es, Modelle aufzubauen, für Meningitis und für Schlaganfall. Das hat mich seither nicht mehr losgelassen. Es war, wenn man so will, ein Zufall, zu diesem Fach gekommen zu sein. Ein Zufall, für den ich sehr dankbar bin, weil das Gehirn einfach eine spannende Sache ist.

Verstehen Sie das menschliche Gehirn und seine Funktionsweisen?

Nein, überhaupt nicht. Das halte ich auch für vermessen. In dem Feld, in dem ich arbeite, in der Schlaganfallforschung, da könnte man auch sagen, das ist ein bisschen wie Klempnerei. Das Gehirn verstehen, ist eine Sache, den Schlaganfall verstehen, ist eine andere. Da geht es um Gefäße, die verschlossen sind, und wie machen wir sie wieder auf. Es geht um Zellen, die wenig Sauerstoff bekommen – wie kriegen die wieder Sauerstoff, wie können wir sie länger überleben lassen, wie können wir manche Zellen sogar dazu bringen, sich wieder zu regenerieren. Insofern: Nein, ich verstehe nicht, wie das Hirn funktioniert. Und wenn jemand behaupten würde, dass er das Gehirn versteht, würde ich ihn vermutlich für einen Aufschneider halten.

Gibt es dennoch besondere Erkenntnismomente, auf die Sie zurückblicken?

Die Dinge, bei denen ich wirklich denke, das waren Meilensteine, wo ich sage „wow, großartig“, die liegen nicht in der Medizin. Diese Momente habe ich, wenn ich höre, dass sich die Physiker vornehmen, das Higgs-Boson zu finden, um ihr Standardmodell zu finalisieren. Dann bauen sie einen Linearbeschleuniger, und ein paar tausend Wissenschaftler finden ein paar Jahre später gemeinsam in einem riesigen Experiment dieses Elementarteilchen. Solche Momente habe ich in meinem Feld noch nicht erlebt. Das hängt auch damit zusammen, dass Wissenschaft, wie wir sie heute betreiben, in vielen Dingen sehr kleinteilig ist. Die wirklichen Paradigmenwechsel sind einfach extrem selten. Oder wie die Amerikaner sagen: „The low hanging fruits are rare…“ – wahrscheinlich wissen wir schon zu viel, und der Rest ist einfach wahnsinnig komplex.

Womit sind Sie im Augenblick befasst?

Im Schlaganfallbereich rollen wir derzeit eine alte Frage mit neuer Hoffnung auf. Es geht darum, ob man das Hirn tatsächlich schützen kann, also das, was wir Neuroprotektion nennen. Wir haben hier in Berlin mit dem STEMO, dem Stroke Einsatz Mobil, ganz neue Möglichkeiten. Dieser Rettungswagen ist mit einem CT und einem Neurologen ausgestattet, damit sind wir in der Lage, Schlaganfallpatienten innerhalb einer halben Stunde und vor Ort so untersuchen, dass wir sie behandeln können. Und wir können die alte Frage neu stellen: Wie lässt sich das Hirn neuroprotektiv schützen? Neu ist, dass wir das jetzt so früh machen können, unmittelbar nach Einsetzen des Ereignisses. Alle bisherigen Studien, so vermuten wir, sind einfach zu spät mit der Therapie gekommen. Außerdem beschäftigt uns die Frage, was passiert nach dem akuten Ereignis bei einem Schlaganfall im gesamten Körper, also außerhalb des Gehirns? Wenn ein Schlaganfallpatient stirbt, dann oft an einer Lungenentzündung. Solche Komplikationen versuchen wir zu verstehen. Warum treten sie auf und was können wir dagegen tun? Ein weiteres Thema ist die Regeneration. Das Hirn ist sehr plastisch, wenn etwas kaputt gegangen ist, ist es in der Lage, viele Funktionen im Laufe der Zeit wieder zu erhalten. Den genauen Mechanismen dabei gehen wir nach, also wie übernehmen andere Regionen Funktionen oder wie entstehen neue Schaltkreise, um sie dann medikamentös oder therapeutisch unterstützen zu können.

Gibt es eine Hypothese, der Sie aktuell folgen und die Sie besonders spannend finden?

Wir glauben aktuell, dass das adaptive Immunsystem und dessen Hauptzelltyp, die Lymphozyten, eine herausragende Rolle beim Schlaganfall spielen: Für den Schaden, den Schutz und die Regeneration. Das ist eine völlig neue Forschungsrichtung. Man weiß von der Multiplen Sklerose, dass das Immunsystem das Gehirn attackieren kann und kennen daher viele der Mechanismen. Wir finden, dass beim Schlaganfall ebenfalls sehr viel im Immunsystem passiert. Spannend ist es jetzt, zu schauen, was Multiple-Sklerose-Forscher bereits darüber wissen, wie das Hirn mit Immunzellen interagiert. Es ist hochinteressant, hier disziplinübergreifend zu denken. Die Wissenschaft, die wir derzeit betreiben, findet in recht kleinen Unterteilungen statt. Ich glaube, dass sich die verschiedenen Felder gegen-seitig weiterbringen können. Da gibt es ein riesiges Forschungsfeld Rückenmarksverletzungen und ein riesen Feld Schlaganfall und ein anderes Feld Multiple Sklerose. Was kann man aus benachbarten oder ganz fremden Bereichen lernen? Früher war es ein „Geheimtipp“ für forschende Neurologen, sich bei Kardiologen oder Immunologen umzuschauen. Jetzt „gucken“ wir nicht mehr „ab“, jetzt arbeiten wir zusammen.

Man nennt Sie auch einen „Brückenbauer“, ist das der Hintergrund? Der Gedanke: Disziplinen zusammenbringen und über Grenzen hinwegdenken?

Wahrscheinlich führen nur unterschiedliche Herangehensweisen gemeinsam zum Erfolg. Es gibt Forscher, das bewundere ich sehr, die gehen stark ins Detail. Sie untersuchen über viele Jahre, vielleicht sogar ein ganzes Forscherleben, einen einzigen Mechanismus und finden dabei tolle Sachen. Bei mir ist es eher anders herum. Ich gehe zunächst fünf Schritte zurück und schaue mir ein Phänomen aus der Ferne, sozusagen aus der Vogelperspektive an. Ich suche den größeren Zusammenhang und am Ende kommt der Blick ins Mikroskop. Entscheidend ist aber: Hier im Forschungsumfeld gibt es eine sehr gute Mischung von allem. Das Umfeld, hier an der Charité, am MDC und anderen Berliner Forschungsinstitutionen, ist unglaublich gut. In den Neurowissenschaften gibt es eine sehr offene, kollaborative Atmosphäre, die tatsächlich Synapsenforscher mit Klinikern zusammenbringt. Leute, die an Fruchtfliegen forschen, mit Leuten, die Patienten mit Demenzen behandeln. Sie sitzen hier nebeneinander, reden und machen gemeinsame Forschung.

Haben Sie dafür eine Erklärung?

Das habe ich bisher nirgends so in diesem Extrem gesehen. Es liegt auch daran, dass hier nach der Wende eine „Reset-Taste“ gedrückt wurde, da fing einfach alles neu an, gleichzeitig war man recht risikofreudig. An anderen Standorten sind auf Grund einer sehr langen und kontinuierlichen Historie die Claims der einzelnen Wissenschaftler bereits dauer-haft abgesteckt. Und wir haben hier das Glück, dass einfach die richtigen Leute da sind. Die Kristallisation davon ist der Exzellenzcluster NeuroCure, es ist eine Freude, wie hier alle an einem Strang ziehen und übergreifende Forschung machen. Diese Nähe von Klinik und Grundlage, die hier kultiviert und ermöglicht wird, das ist wirklich außergewöhnlich.

Eines Ihrer zentralen Anliegen ist die Verbesserung akademischer Standards und der Qualität präklinischer Forschung. Worum geht es dabei?

Mich beschäftigt diese Frage schon sehr lange, insbesondere in Bezug auf die Schlaganfallforschung: Wie geht eigentlich Forschung? Ist das, was wir machen, also wir hier in unseren eigenen Laboren, wie auch weltweit, optimal aufgestellt? Sind die Ansätze gut, können wir so weitermachen und wird es irgendwann einen Durchbruch geben, oder gibt es Dinge, die wir verbessern können? Es gibt zahlreiche tolle Publikationen zu dem, was wir herausfinden, aber oft sind die Experimente nur schwierig zu wiederholen und noch schwieriger an den Patienten zu bringen. Besonders deutlich ist das im Bereich Schlaganfall. Es hat viele, viele Studien in Tieren gegeben, die alle tolle Effekte gezeigt haben, doch nur wenige davon sind zum Patienten gekommen. Die gute Nachricht ist, dass es seit einigen Jahren ein kollektives Nachdenken in der Biomedizin über Verbesserungsmöglichkeiten gibt und das Gebiet Meta-Research, das unser Tun hinterfragt.

Bias, das sogenannte „Wunschdenken“ des Forschers – können Sie erklären, wie es entsteht und welche Auswirkungen es haben kann?

Tote Nervenzellen zeigen eine rote Färbung, lebende Zellen sind grün.
Tote Nervenzellen zeigen eine rote Färbung, lebende Zellen sind grün. Foto: Experimentelle Neurologie, Charite - Universitätsmedizin Berlin

Grundsätzlich bin ich der Überzeugung, dass eine Art von Wunschdenken, von Bias, eine ganz wesentliche Triebfeder unserer Tätigkeit ist. Ein Wissenschaftler muss davon überzeugt sein und sich nichts sehnlicher wünschen, als dass seine Hypothese richtig ist. Er muss brennen. Wäre das nicht so, dann wäre er ein Opportunist oder ein Langweiler. Bias, ja, wenn es geht, so viel wie möglich, aber: Man muss dies unter Kontrolle halten. Man muss sich dieses Wunschdenkens bewusst sein und als Wissenschaftler neben sich treten können und sagen: Ich glaube fest daran, aber ich muss mich davon befreien, damit mein Glaube meine Ergebnisse nicht kontaminiert und damit beeinflusst. Das ist keine einfache Übung, aber die Wissenschaft hat Verfahren entwickelt, um Resultate vom Bias abzukoppeln, darunter das Randomisieren und das Verblinden. Wenn jemand durch ein Mikroskop schaut, dann weiß er in der Regel, auf welches Gewebe er schaut, aus welcher experimentellen Manipulation es stammt. Und gerade hier kommt das Bias unangenehm zum Tragen, weil ich dort ein paar Zellen mehr zähle wo ich sie gerne sehen würde. Das hat nichts mit Betrug zu tun, so funktioniert unser Hirn. Dennoch: Die Frage, wie dämme ich die Gefahr ein, dass ich mir als Wissenschaftler etwas vormache, kommt meines Erachtens in der Praxis zu kurz.

Herausforderung Bias: Tote Nervenzellen zeigen eine rote Färbung, lebende Zellen sind grün. Im Experiment wurden die Zellen mit einem Medikament behandelt, das sie schützen soll. Der Wissenschaftler soll nun das Verhältnis der roten zu den grünen Zellen bestimmen. Weiß er, ob er eine behandelte oder unbehandelte Zellkultur vor sich hat, könnte er schwach rote oder schwach grüne Zellen entsprechend dem Studienziel interpretieren und zählen.

Was geben Sie dem Nachwuchs in dieser Hinsicht mit auf den Weg?

Es ist keine Hexerei, den Effekt des Bias zu kontrollieren. Wir müssen uns in der Biomedizin stärker damit auseinandersetzen und konsequenter handeln, dann werden letztlich auch unsere Studienergebnisse insgesamt robuster. Wir brauchen Methodenkompetenz, gute Anleitung, Transparenz, und wie ich glaube, ein wenig mehr Kontrolle. Eine Beschäftigung mit der Frage führt recht schnell zu konkreten Handlungsanweisungen für Experimentatoren, wie Randomisierung, Verblindung, klare Definition von Ein- und Ausschluss-kriterien, an die man sich hält, Präregistrierung von Studien, damit man nicht im Nach-hinein Studienziele und Aussagen umdefiniert, die den erhaltenen Ergebnissen entsprechen. Vieles davon ist für klinische Studien eine Selbstverständlichkeit, in der Grundlagenforschung dagegen eher die Ausnahme. Für wichtig halte ich auch die Publikation von negativen Befunden, beziehungsweise von neutralen Studien, also solchen, bei denen nicht das herausgekommen ist, was man sich erwartet oder erhofft hatte. Manche dieser Handlungsanweisungen sind etwas unangenehm, weil sie das Experimentieren schwieriger, langwieriger und teurer machen. Wenn man konsequent so vorgeht, wird vielleicht nicht mehr so viel „Spektakuläres“ herauskommen – die Biologie ist eben nicht schwarz-weiß, sondern eher gräulich. Wir werden aber nicht darum herum kommen, die Ressourcen für Forschung sind endlich.

Wir werden dann weniger Ergebnisse haben, aber auf diese ist dann wirklich Verlass?

So sollte es sein. Mehr noch, was mir dabei extrem wichtig ist: Manchmal sind es gerade die Befunde, die scheinbar nicht passen, die uns weiterbringen. Es ist das Serendipity-Prinzip: Man kommt durch Zufall in Dinge hinein, die wahnsinnig spannend sind. Aber das passiert nur dann, wenn man bereit ist, für den Zufall. Louis Pasteur formulierte es so: „Der Zufall begünstigt den vorbereiteten Geist.“ Wenn man aber schwarz-weiß malen will, um eine Geschichte zu erzählen, und findet etwas Graues statt etwas Weißem oder Schwarzem, lässt man es möglicherweise einfach weg. Oder man wiederholt das Experiment so lange, bis man tatsächlich etwas Schwarzes oder Weißes findet. In meiner eigenen Wissenschaft und der meiner Kollegen habe ich festgestellt, dass die spannendsten Geschichten, die wir je hatten, immer durch Zufall entstanden sind und immer etwas anderes waren als das, was wir eigentlich geglaubt oder vielleicht gesucht haben. Und die Leute, die sich darin verbissen hatten, herauszufinden, warum etwas anders ist, als ursprünglich erwartet, die haben wirklich Neues und Wichtiges herausgefunden. Ich halte es für eine der wesentlichen Eigenschaften eines Wissenschaftlers, das zu können: Vorbereitet zu sein für das Neue, das Andere. Eine andere, damit verwandte und ebenso wichtige Eigenschaft ist die Skepsis. Ein Wissenschaftler muss zur Hälfte von Neugier und zur Hälfte von Skepsis getrieben sein. Wissenschaft schreitet voran durch die Widerlegung von Dingen, die man vorher als richtig angesehen hat. Und wenn sich Studien eben nicht wieder-holen, nicht replizieren lassen, dann findet man im besten Falle etwas Neues. So geht Wissenschaft.

In welcher Weise beeinflussen Ihre Arbeiten und Einsichten über das Gehirn Ihre Einstellung zum Leben als solches?

Wenn mir etwas immer klarer wird, über die Jahre, dann ist es, wie kompliziert das alles ist. Die Biologie, unsere Forschungsansätze, und das alles am Ende an den Patienten zu bringen, was dabei alles schiefgehen kann, und wie naiv eigentlich unser Herangehen ist. Gleichzeitig ist es aber notwendig, dass wir diese Naivität behalten, denn ohne sie würden wir verzagen. Obwohl es meist Trippelschritte sind, so kommen wir unseren Zielen am Ende doch näher.

Professor Dr. Ulrich Dirnagl

Ulrich Dirnagl studierte Medizin an der Ludwigs-Maximilians-Universität München (LMU), wurde wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Abteilung für Neurologie, bevor er in die Vereinigten Staaten an die Cornell University wechselte. 1993 kehrte er zurück nach Deutschland an die CharitéUniversitätsmedizin Berlin und wurde 1999 Direktor der Abteilung Experimentelle Neurologie. Aktuell ist er Mitglied des Vorstands des Exzellenzclusters „NeuroCure“, Direktor des Centrums für Schlaganfallforschung (CSB), klinischer Koordinator des Berliner Standortes des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen und Programmdirektor des internationalen Master-MD/PhD Programms „Medical Neurosciences“.