TPMT (238g>c 460g>a 719a>g) (PCR, RFLP)

Parameter

BezeichnungTPMT (238g>c  460g>a  719a>g)  (PCR, RFLP)
KürzelTPMT-Gen   EB
MnemonicTPMTEB
MaterialEDTA-Blut (EB)
Einheit---
MethodePCR, RFLP
KategorienMolekulare Risikodiagnostik
   Medikamenten-Stoffwechsel
Medikamente, Toxikologie, Drogenscreening
   Molekulare Risikodiagnostik

Beschreibung

Allgemein
6-Thiopurin-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin oder Azathioprin) werden als Immunsuppressiva bei akuten Leukämien und bei entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn) eingesetzt. Alle drei genannten Medikamente werden durch das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) vor allem hepatisch metabolisiert. Die beobachtete große interindividuelle Schwankungsbreite der Enzymaktivität beruht auf mehreren Polymorphismen im kodierenden Bereich des TPMT-Gens. Die mit Abstand häufigsten Mutationen werden als TPMT*2 (A80P), TPMT*3A (A154T/Y240C) und TPMT*3C (Y240C) bezeichnet. Sie treten mit folgenden Allelfrequenzen auf: TPMT*2: 0,17 %, TPMT*3A: 4,5 %, TPMT*3C: 0,4 %. Neben diesen häufigen Mutationen sind noch zahlreiche weitere Mutationen ekannt, die jedoch extrem selten vorkommen und meist nur einmal beschrieben wurden.
Individuen, die heterozygot für eine der beschriebenen Mutationen sind, haben eine reduzierte Enzymaktivität und erreichen bei gleicher Dosis eine etwa doppelt so hohe zelluläre Konzentration an Thioguanin-Nukleotiden. Es hat sich in diesen Fällen als sinnvoll erwiesen, die Therapie mit 50% der Normaldosis zu beginnen und entsprechend dem Blutbild anzupassen. Individuen, die homozygot für eine der beschriebenen Mutationen sind oder eine verbundene Heterozygotie aufweisen, haben nur eine marginale Enzymaktivität und akkumulieren bei gleicher Dosis eine 10fach höhere zelluläre Konzentration an Thioguanin-Nukleotiden als Vergleichspersonen ohne Mutationen. Um in diesen Fällen eine sich meist sehr schnell entwickelnde Panzytopenie zu vermeiden, sollte die Therapie mit 10% der üblichen Dosis begonnen werden und das Blutbild engmaschig kontrolliert werden.
Da nur bei Homozygotie und verbundener Heterozygotie ein hohes Risiko für die Patienten besteht, ist ein Zusammentreffen seltener Mutationen mit einem der häufigeren Krankheitsallele extrem selten. Aufgrund verschiedener experimenteller und intrinsischer Unsicherheiten bei der Phänotypisierung (Nachweis der TPMT-Aktivität in Erythrozyten), insbesondere von Störungen des Nach¬weises durch Bluttransfusionen, hat sich die Genotypisierung als die eindeutig sicherere Nachweismethode erwiesen.

Indikation
Patienten, bei denen eine Therapie mit 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin oder Azathioprin geplant ist (akute Leukämien und entzündliche Darmerkrankungen - Morbus Crohn)

Abnahmebedingungen
EDTA-Blut (EB), (Sondermaterial nach Rücksprache)

Störfaktoren
Keine, (im Gegensatz zur Phänotypisierung)

Literatur

Schwab et al.,
Pharmacogenetics 12, 429-36, 2002
Krynetski & Evans,
Pharmacology 61, 136-46, 2001
Deufel et al.,
J. Lab. Med. 28, 477 82, 2004
E.A. Fargher et al., Current use of pharmacogenetic testing: a national survey of thiopurine methyltransferase testing prior to azathioprine prescription.
J Clin Pharm Ther. 32 , 187 (2007)
M.L. Maitland et al., TPMT, UGT1A1 and DPYD: genotyping to ensure safer cancer therapy?
Trends Pharmacol Sci. 27 , 432 (2006)
T.M. Bosch et al., Genetic polymorphisms of drug-metabolising enzymes and drug transporters in the chemotherapeutic treatment of cancer.
Clin Pharmacokinet. 45 , 253 (2006)
M. Eichelbaum et al., Pharmacogenomics and individualized drug therapy.
Annu Rev Med. 57 , 119 (2006)

Grumm   2011-08-02 17:51:36 Charité - Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie