VKORC1-Genotypisierung

Parameter

BezeichnungVKORC1-Genotypisierung
KürzelVKORC1-Gen
MnemonicVKORC1_a
MaterialEDTA-Blut (EB)
Einheitunknown unit
MethodePCR, RFLP
KategorienMolekulare Risikodiagnostik
   Medikamenten-Stoffwechsel

Beschreibung

Allgemein
Das Enzym Vitamin-K-Epoxid-Reduktase aus dem Vitamin K-Zyklus ist an der γ-Carboxylierung der inaktiven Vorstufen der prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X und der antikoagulatorischen Proteine C und S in den Hepatozyten beteiligt.
Die posttranslationale Modifikation des Glutamylrestes ist essentiell für die Bindung dieser Faktoren an Calcium-Ionen und damit für die Komplexbildung aktivierter Gerinnungsfaktoren in der sekundären Hämostase.
Die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase ist Angriffspunkt für Antikoagulantien der Wirkstoffgruppe der Cumarine (Marcumar, Warfarin), die diesen Zyklus inhibieren und das hämostatische Gleichgewicht zugunsten einer Hypokoagulabilität verschieben.
Es wurde gezeigt, dass die beiden genetischen Polymorphismen VKORC1 1173 c>t, und VKORC1 -1639 g>a im Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex Untereinheit 1 diese Wirkungsweise beeinflussen und somit für eine unterschiedliche Sensitivität gegenüber Cumarinen verantwortlich sind. Der VKORC1-Genotyp bedingt 37% der Variabilität des Cumarin-Metabolismus eines Menschen (Bodin et. al). Die Bestimmung des Genotyps ist relevant zur Abschätzung der individuellen Initialdosis Dosis vor Beginn einer Cumarin-Therapie um Blutungen durch Überdosierung oder erneute Thrombosen durch Unterdosieung zu vermeiden, da ca. 25% der Patienten einen erhöhte und ca. 25% eine erniedrigte Marcumar-Sensitivität aufweisen.

Phenprocoumon/Marcumar®
Genotyp
Cyp2C9
VKORC1
C/C
VKORC1
C/T
VKORC1
T/T
*1/*1 2,95 2,24 1,53
*1/*2 2,51 1,91 1,30
*1/*3 2,44 1,85 1,27
*2/*2 2,06 1,57 1,07
*2/*3 2,00 1,52 1,04
*3/*3 1,94 1,47 1,01
Geschätzte Durchschnittsdosis (mg/Tag)*
*siehe Stehle et al. 2008. Trotz Genotypisierung muss die Richtigkeit durch Bestimmung der Prothrombinzeit kontrolliert werden.

Indikation
Zur Findung der optimierten antikoagulatorischen Therapie bei Gabe von Vitamin-K Antagonisten (Marcumar, Phenprocoumon).
Zur genaueren Dosis-Bestimmung ist die Mitbestimmung des CYP2C9-Genotyps empfohlen, da dieses Enzym den Marcumar-Metabolismus (Abbau) beeinflusst.

Abnahmebedingungen
EDTA-Blut (Sondermaterial nach Rücksprache)
wöchentliche Bestimmung, in dringenden Fällen nach Rücksprache

Störfaktoren
(keine)

Literatur

Stehle S, Kirchheiner J, Lazar A, Fuhr U
Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization.
Clin Pharmacokinet. 2008;47(9):565-94
Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, Robert A, Dubert L, Funck-Brentano C, Jaillon P, Beaune P, Laurent-Puig P, Becquemont L, Loriot MA
Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity.
Blood. 2005 Jul 1;106(1):135-40. Epub 2005 Mar 24
Yuan HY, Chen JJ, Lee MT, Wung JC, Chen YF, Charng MJ, Lu MJ, Hung CR, Wei CY, Chen CH, Wu JY, Chen YT
A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity.
Hum Mol Genet. 2005 Jul 1;14(13):1745-51. Epub 2005 May 11

Grumm   2011-08-02 17:51:42 Charité - Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie