FORSCHUNG

Degenerative Erkrankungen: Proteine & Inflammation

Es ist inzwischen weitgehend akzeptiert, dass das Immunsystem bei zahlreichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), gerade auch bei neurodegenerativen Erkrankungen, eine wichtige Rolle spielt. Der genaue Mechanismus, wie das periphere oder das zentrale Immunsystem zur Entstehung von neurodegenerativen Krankheiten beitragen, ist jedoch weitgehend unverstanden. Ein grundlegendes Verständnis der Pathogenese ist jedoch essentiell, da nur über das Verständnis der Krankheitsmechanismen neue diagnostische und therapeutische Verfahren gefunden werden können. In diesem Zusammenhang werden die folgenden Projekte bearbeitet:

Die Rolle der Mikroglia und von Lymphozyten in der Pathogenese und Immuntherapie der Alzheimer Erkrankung
Roland Kälin, Li Li, Georg Winkelmann, Nicolas Schröder, Frank Heppner:

Ziel dieser Projekte ist die Untersuchung des Einflusses (i) der Mikroglia, (ii) von B und T Lymphozyten sowie von Toll-like Rezeptoren an der Krankheitsentstehung des Morbus Alzheimer sowie bei der Immuntherapie. Diese Teilprojekte basieren zum Teil auf einem kürzlich etablierten transgenen Mausmodell, in welchem die Thymidinkinase des Herpes Simplex Virus (HSVTK) unter der Kontrolle des CD11b-Promotors steht. Die Gabe von Ganciclovir führt zur gezielten Ablation von CD11b-positiven Zellen, womit die im ZNS ortsständigen Hirnmakrophagen, die sog. Mikroglia, ausgeschaltet werden kann. Durch die Kreuzung der CD11b-HSVTK Maus mit transgenen Mausmodellen der Alzheimer Erkrankung kann so die Krankheitsentstehung in An- bzw. Abwesenheit der ortsständigen, endogenen Mikroglia studiert werden. Weiterhin untersuchen wir die Rolle von B- und T-Lymphozyten in der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung durch Kreuzung von Alzheimer-Mausmodellen mit Mäusen, die einen definierten Defekt im Immunsystem haben. Des Weiteren werden die molekularen Mechanismen der Immuntherapie untersucht, da ein besseres Verständnis der Immuntherapie gezieltere Impfansätze erlauben würde. Im Rahmen dieses Projektes werden neben bestehenden genetisch veränderten Mäusen auch neue transgene Mausmodelle erzeugt und eingesetzt.

Diese Projekte werden durch die National Institutes of Health (NIH R01 NS046006: Vaccination and microglia in Alzheimer's mouse models) sowie durch die DFG im Rahmen des SFB-TR43 (The brain as a target of inflammatory processes) gefördert. Kollaborationspartner sind u.a. Prof. M. Jucker, Hertie Institut für Hirnforschung, Tübingen, und Prof. B. Becher, Experimentelle Immunologie, Universität Zürich.

Angeborene Immunität – Mechanismen bei neuroinflammatorischen und allergischen Erkrankungen
Nicolas Schröder, Frank Heppner

Im Mittelpunkt steht der Einfluss der angeborenen Immunität auf die adaptive Immunantwort im Kontext entzündlicher Erkrankungen. Dazu werden in erster Linie murine Erkrankungsmodelle verwendet, neben dem transgenen Mausmodell der Alzheimer Erkrankung auch die experimentelle autoimmune Enzephalitis (EAE). Erkenntnisse und Pathomechanismen aus parallel durchgeführten Untersuchungen zu allergischen Erkrankungen wie dem Asthma bronchiale sollen hier an den entsprechenden ZNS Modellen überprüft werden mit dem Ziel, ähnliche Therapiestrategien bei analogen Pathomechanismen testen zu können.

Dabei soll insbesondere geklärt werden, auf welche Weise die angeborene Immunität (i) die T-Zell Antwort beeinflusst, und (ii) eine Immuntoleranz induzieren bzw. modulieren kann. Besonderes Augenmerk gilt dabei der Rolle der Toll-like Rezeptor (TLR)-vermittelten Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen und Mastzellen.

Diese Projekte werden auch durch die DFG (Schr726/2-1: Toll-like Rezeptoren in der Entstehung und Inhibition von allergischen Atemwegserkrankungen) gefördert. Kollaborationspartner sind u. a. Prof. M. Maurer, Allergie – Centrum – Charité sowie Prof. R. R. Schumann und Prof. S. Bereswill, Institut für Mikrobiologie der Charité.

Pathogenese und Therapie der Einschlusskörperchenmyositis
Cristiane Blechschmidt, Hans-Hilmar Goebel, Frank Heppner

Idiopathisch-entzündliche Myopathien bilden die größte Gruppe von erworbenen neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Morbidität assoziiert sind. Bei Patienten über 50 Jahren ist die sporadische Einschlusskörperchenmyositis (sporadic inclusion body myositis, sIBM) die häufigste entzündliche Muskelerkrankung. Pathogenese und Ätiologie der sIBM sind jedoch ungeklärt. Histopathologisch wird die sIBM durch intrazytoplasmatische Einschlusskörper (rimmed vacuoles) charakterisiert. Gemäß immunhistochemischer Studien beinhalten die Vakuolen amyloidogene Proteine wie ß-Amyloid, hyperphosphoryliertes Tau, Ubiquitin und Synuklein – allesamt Proteine, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. bei dem Morbus Alzheimer vorkommen. Aus diesem Grund könnte die sIBM auch Aufschlüsse zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen liefern. Unter Verwendung eines etablierten Mausmodells der sIBM wollen wir nicht nur die biochemische Zusammensetzung und Entstehung der Einschlusskörper charakterisieren, sondern auch die Beteiligung des Immunsystems an der Pathogenese der sIBM durch gezielte genetische Manipulation studieren. Dieses Projekt wird durch den Schweizerischen Nationalfonds gefördert (SNF Projekt 320000-11607: Modeling inclusion body myositis in mice – a key to diagnostic and therapeutic design).

Ausgewählte Publikationen:

Falsig J, Julius C, Margalith I, Schwarz P, Heppner FL, Aguzzi A. A versatile prion replication assay in organotypic brain slices. Nat Neurosci 11(1):109-17 (2008).

N.W.J. Schröder and M. Maurer. The role of innate immunity in asthma: leads and lessons from mouse models. Allergy 62: 579-590 (2007).

Priller J, Prinz M, Heikenwalder M, Zeller N, Schwarz P, Heppner FL, and Aguzzi A. Early and rapid engraftment of bone marrow-derived microglia in scrapie. J. Neurosci 26(45):11753-62 (2006).

Gandy S, Heppner FL. Alzheimer's amyloid immunotherapy: quo vadis? Lancet Neurol 4(8):452-3 (2005).

Buch T, Heppner FL, Tertilt C, Heinen TJAJ, Kremer M, Wunderlich FT, Jung S, Waisman A A. Cre-Inducible Toxin Receptor Mediates Cell Lineage Ablation Following Diphtheria Toxin Administration. Nat Methods 2(6):419-26 (2005).

Heppner FL, Greter M, Marino D, Falsig J, Raivich G, Hövelmeyer N, Waisman A, Rülicke T, Prinz M, Priller J, Becher B, Aguzzi. A Experimental autoimmune encephalomyelitis repressed by microglial paralysis. Nat Med 11:146-152 (2005).

Greter M, Heppner FL, Durell B, Lemos MP, Odermatt BM, Goebels N, Laufer T, Noelle RJ, Becher B. Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis. Nat Med 11:328-334 (2005).

Gandy S, and Heppner FL. Breaking Up (Amyloid) is Hard to Do. PLoS Med (12):e417 (2005).

Schröder NWJ and Schumann RR. Single Nucleotide Polymorphisms of Toll-like Receptors and Susceptibilty to Infectious Disease. Lancet Infect Dis 5: 156-164 (2005)

Polymenidou M, Heppner FL*, Pellicioli EC, Urich E, Miele G, Braun N, Wopfner F, Schaetzl H, Becher B, Aguzzi A. Humoral immune response to native eukaryotic prion protein correlates with anti-prion protection. Proc Natl Acad Sci USA 101 Suppl 2:14670-6. (*shared first authorship) (2004).

Gandy S, DeMattos RB, Lemere CA, Heppner FL, Aguzzi A, Ershler WB, Dai J, Fraser P, George Hyslop PSt, Holtzman DM, Walker LC, and Keller E. Non-human primates vaccinated with Alzheimer’s A? develop anti-peptide antibodies and elevated plasma A?: but sera lack obvious tissue amyloid plaque immunoreactivity. Alzheimer Dis Assoc Disord 18(1):44-46 (2004).

Prinz M, Heikenwalder M, Junt T, Schwarz P, Glatzel M, Heppner FL, Fu Y-X, Lipp M, and Aguzzi A. The distance between follicular dendritic cells and nerves controls prion neuroinvasion. Nature 425, 957-962 (2003).

Schröder NWJ, Morath S, Alexander C, Hamann L, Zähringer U, Hartung T, Göbel UB, Weber JR und Schumann RR. Lipoteichoic acid (LTA) of S. pneumoniae and S. aureus activates immune cells via toll-like receptor (TLR)-2, LPS binding protein (LBP) and CD14 while TLR-4 and MD-2 are not involved. J. Biol Chem 278: 15587-15594 (2003).

Heppner FL, Musahl C, Arrighi I, Klein MA, Rülicke T, Oesch B, Zinkernagel RM, Kalinke U, Aguzzi A. Prevention of scrapie pathogenesis by transgenic expression of anti-prion protein antibodies. Science 294:178-182 (2001).

Aguzzi A, Glatzel M, Montrasio F, Prinz M, Heppner FL. Interventional strategies against prion diseases. Nat Rev Neurosci 10:745-749 (2001).