Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Nephrologie

Forschung

Die Forschungsschwerpunkte der Klinik sind zum einen bezogen auf Veränderungen der arteriellen Gefäße durch die chronische Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie. Sie orientieren sich an der Tatsache, daß gegenwärtig das Langzeitüberleben von chronisch niereninsuffizienten Kindern und Jugendlichen ganz wesentlich von arteriellen Gefäßkomplikationen bestimmt wird, und auch die chronische Transplantatabstoßung vor allem durch eine Vaskulopathie gekennzeichnet ist. Hauptthemen sind:

• Nicht-invasive Diagnostik der arteriellen Struktur und Funktion
• Mechanismen arterieller Kalzifizierung
• Chronische Transplantatabstoßung
• Verträglichkeit und Effektivität von Phosphatbindern

Zum anderen sind in 2005 unter der Leitung von Herrn PD Dr. Müller zusätzliche Schwerpunkte entstanden Etablierung des europaweit ersten klinischen Projektes zur Evaluierung der Nachtdialyse bei Kindern. Dieses Projekt wurde vor allem durch den hohen persönlichen Einsatz der beteiligten Dialyseschwestern und -pfleger (nächtliche Betreuung der Patienten) und unserer Oberärzte Dr. Zimmering und PD Dr. Müller überhaupt möglich gemacht.

Einzelprojekte

1. Nichtinvasive Untersuchungen zu kardiovaskulären Veränderungen bei jungen Erwachsenen mit chronischer Niereninsuffizienz seit der Kindheit

Beteiligte Wissenschafter:
S. Briese, U. Querfeld

Kooperationspartner:
Klinik für Pädiatrie m.S. Kardiologie (J. Will)
Institut für Radiologie (A. Lembcke)

Mit Hilfe neuer nicht-invasiver Verfahren ist es möglich, sowohl die Morphologie als auch die Funktion von Herz und arteriellen Gefäßen bei Erwachsenen und Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz zu untersuchen. In einer Querschnittsuntersuchung an jungen Erwachsenen mit seit Kindheit bestehender chronischer NIereninsuffizienz wird eine umfassende Studie mit neuen nicht-invasiven Verfahren in der Charité durchgeführt. Erfasst werden hierbei die Morphologie der Herzkammern (ECHO), Verkalkungen der Coronararterien (EBCT), die Intima-Media-Dicke der Karotiden (IMT), und die Gefäßdilatation der Oberschenkelarterie nach Kompression (Plethysmographie). Das Ausmaß der morphologischen und funktionellen Gefäßveränderungen wird korreliert mit den klinischen Charakteristika der untersuchten Patienten (klassische und potentielle Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, Nierenersatztherapieverfahren, Dauer der Urämie).

2. Morphologie und Pathogenese von Gefäßveränderungen bei Urämie: Einfluss der Therapie mit aktiven Vitamin-D Metaboliten im Tiermodel

Beteiligte Wissenschafter:
S. Jung, D. Müller, U. Querfeld

Kooperationspartner:
H. Peters, Berlin, CCR

Die Behandlung der renalen Osteodystrophie bei urämischen Patienten beinhaltet insbesondere bei Kindern die therapeutische Gabe von Vitamin D bzw. pharmakologisch aktiven Vitamin D-Metaboliten. Im Tiermodel der Urämie (5/6 nephrektomierte Ratten) wird der Einfluss einer Therapie mit 1,25 Dihydroxycholecalciferol untersucht. Der Versuchsaufbau ähnelt insoweit der klinischen Situation der Behandlung der urämischen Osteodystrophie, als der heute meistverwendete Vitamin D-Metabolit (Calcitriol) in nicht-hyperkalzämischer Dosierung verwendet wird. Die Befunde zeigen, daß die Gabe von Calcitriol unter diesen Versuchbedingungen zu massiven cardiovaskulären systemischen Schäden führt, darunter ausgeprägten arteriellen Gefäßverkalkungen. Die ersten Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden nach Etablierung des Modells inzwischen publiziert. Weitere gegenwärtige Untersuchungen gelten den molekularen Mechanismen, die den beobachteten Gefäßverkalkungen zugrunde liegen. Außerdem soll geprüft werden, ob das Auftreten von systemischen Schäden pharmakologisch vermindert werden kann. Obwohl Ergebnisse von derartigen Tierversuchen nur bedingt übertragbar sind, sollen diese Arbeiten langfristig zu verbesserten Therapieansätzen in der Behandlung der renalen Osteodystrophie auch beim Menschen führen.

3. Molekulare Mechanismen nicht-immunologischer Faktoren bei der chronischen Transplantatvaskulopathie

Beteiligte Wissenschafter:
H. Gong, U. Querfeld

Kooperationspartner:
D. Dragun, H. Peters, Berlin, CCR

Im Tiermodel der chronischen Gefäßabstoßung werden arterielle Gefäßstücke zwischen Mäusen transplantiert, die zu genetischen homogen gezüchteten Stämmen gehören; diese Mäusestämme verfügen entweder nicht über bestimmte natürlich vorkommende Gene (genetischer "k.o".) oder über zusätzliche (natürlich nicht bei diesen Stämmen vorkommende) Gene (genetisch transgen). Dabei wird der Einfluß von eNOS und verschiedenen anderen Molekülen bezüglich Ausmaß und Zeitablauf der vaskulären Veränderung und Protein- und Genexpression (TGFb, iNOS, Aktivierung von NfkappaB) untersucht. Diese Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis der molekularen Mechanismen nicht-immunologischer Faktoren bei der Transplantatvaskulopathie beitragen.

4. Körperwachstum bei chronischer Niereninsuffizienz

Beteiligte Wissenschafter:
D. Haffner, M. Zivicnjak (Hannover), D. Franke (Hannover), J. Gellermann, R. Nissel, D. Haffner, U. Querfeld

Kooperationspartner:
J.HH. Ehrich (Hannover), G. Filler (Ottawa, Canada)

Mit Hilfe moderner auxologischer Methoden erfolgt eine prospektive Untersuchung des Körperwachstums bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz. Zu klären sind hierbei insbesondere die Fragen, inwieweit bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz eine Körperdysproportion vorliegt und ob therapeutische Interventionen (Dialyse, Transplantation, Wachstumshormontherapie) die Körperdysproportion und das Längenwachstum bei diesen Patienten beeinflussen.

5. Aortic Calcification in Two Animal Models of Experimental Uremia: Identification and Ultra-structural Analysis of the Mineral Phase

Beteiligte Wissenschafter:
D. Müller, D. Haffner , U. Querfeld

Kooperationspartner:
S.C. Verberckmoes , V. Persy, P.C. D'Haese (Antwerpen)

In previous studies the process of uremia-related vascular calcification (VC) has been investigated in two different rat models with chronic renal failure. In the current study we characterized and compared the mineral phase deposited in the aortic wall of these rat models.

Vascular calcification (VC) was induced in rats by either a 4-week adenine treatment followed by a 10-week high (1.03%) phosphate diet (N=13) or 5/6 nephrectomy followed by 6 weeks of 0.25 ng/kg/d calcitriol treatment in combination with a high (1.2%) phosphate diet (N=12). Multi-element mapping for calcium and phosphorus and mineral identification was performed on several regions of 10 µm-thick aortic sections by means of synchrotron µ-X-ray-fluorescence and -diffraction. Bulk calcium and magnesium content of the aorta was assessed using flame atomic absorption spectrometry.

Based on the diffraction data the Von Kossa positive precipitate in the investigated aortic regions (N=38) could be divided into three groups: (i) an amorphous precipitate in the absence of any diffraction peak pattern (N=12); (ii) poorly crystalline apatite (N=16); (iii) a combination of apatite and whitlockite (N=10). As assessed by Chi-square analysis, the occurrence of these precipitates differed significantly between the two models. Moreover, the combination of apatite and whitlockite was exclusively found in the 5/6 nephrectomized calcitriol-treated animals.

These data suggest that in adenine/phosphate-induced uremia-related VC, calcium-apatite is the main component of the mineral phase. The presence of the magnesium-containing mineral whitlockite, only found in the vitamin-D-induced model of VC, suggests a disturbed magnesium-metabolism to be involved in the pathogenesis of calcifications induced by calcitriol-treatment.