Historie:
Schon 1912 wurde von dem amerikanischen Neurologen Samuel Alexander Kinnier-Wilson eine neurologische Erkrankung beschrieben, die in Zusammenhang mit einer Leberzirrhose auftritt. Die deutschen Ophthalmologen Kayser und Fleischer beschrieben einen im Zusammenhang mit dieser Krankheit auftretenden Ring in der Hornhaut des Auges, welcher nach ihnen als Kayser-Fleischer-Kornealring benannt ist und eine Kupferablagerung in der Kornea darstellt. 1948 wurde von Cumings eine Störung des Kupferstoffwechsels als Ursache der Erkrankung identifiziert. Seit den 60er Jahren weiß man, dass es sich um eine genetische Erkrankung handelt, der Genort wurde 1993 entdeckt und wenig später das erste Tiermodell etabliert
Ursache:
Bei M. Wilson handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung. Das auslösende Gen wurde 1993 auf dem langen Arm des Chromosom 13 (13q14.3) lokalisiert. Autosomal-rezessiv bedeutet, daß man von Vater und Mutter das betroffene Gen erben muß, um zu erkranken. Es gibt also sehr viele Genträger, die nicht erkrankt sind; besonders häufig kommt die Erkrankung bei Verwandtenehen vor. Die Genhäufigkeit in der Bevölkerung liegt bei 1:100 bis 1:180, die Erkrankungshäufigkeit jedoch bei 1:50 000 bis 1:300 000.
Dem Morbus Wilson liegt eine Störung im Kupferstoffwechsel zugrunde: Normalerweise wird mit der täglichen Nahrung ca. 25 % (¼ mg/d) mehr Kupfer aufgenommen, als der Körper für seine Stoffwechselprozesse benötigt. Bei Patienten mit einem Morbus Wilson können die im Körper anfallenden überzähligen Kupfermoleküle nicht in ausreichender Menge ausgeschieden, so dass es zu einer langsamen Anhäufung von Kupfer in verschiedenen Organen (z.B. in Gehirn, Auge und Leber) kommt. Vereinfacht könnte man die Krankheit als "Kupfervergiftung" bezeichnen.
In der Leber kommt es dabei zu einer Funktionseinschränkung und später einem bindegewebigen Umbau ("Zirrhose"). Im Gehirn resultiert aus den oxidierend wirkenden Kupferablagerungen ein Untergang von bestimmten Zellen v.a. in den Basalganglien, einem Areal, das insbesondere für die Bewegungskontrolle zuständig ist. Aber auch andere Gebiete im Gehirn können durch die vermehrten Kupfereinlagerungen geschädigt werden.
Symptome:
Es werden zwei verschiedene Verlaufsformen unterschieden:
Häufigkeit
Besonders häufig kommt die Wilson-Erkrankung bei osteuropäischen Juden, in Süditalien, auf Sizilien und einigen kleineren Inseln Japans vor. Sie ist generell aber weltweit verbreitet. Ca. eine von 100 Personen ist Genträger/in ohne selbst zu erkranken, etwas eine von 30 000 Personen erkrankt.
Diagnosestellung
Bei jedem Patienten unter 50 Jahren mit einer unklaren Bewegungsstörung muss an einen Morbus Wilson gedacht werden. Es gibt keine Untersuchung (mit Ausnahme der Leberbiopsie), die allein einen Morbus Wilson ausschließen könnte. Daher sollten mehrere Untersuchungen kombiniert werden. Ein relativ aussagekräftiger und einfach durchzuführender Test ist hierbei die Messung der Ausscheidung von Kupfer im Urin, der über 24 Stunden in einem besonderen Behältnis gesammelt werden muss und am besten vor und nach einer Vorbehandlung mit D?Penicillamin (welches die Kupferausscheidung steigert) bestimmt werden sollte. Ebenso einfach ist die Bestimmung von Coeruloplasmin (Kupferträgerprotein) im Blut(serum), welches in der Regel bei Wilson-Patienten erniedrigt, jedoch bei ca. 10% normal ist; die allgemeinen Leberwerte (Transaminasen) sind häufig geringfügig erhöht. Eine relativ spezifische Untersuchung ist die Spaltlampenuntersuchung der Augen zum Nachweis eines Kayser-Fleischer-Kornealringes, der allerdings meist erst im Stadium der neurologischen Symptomatik auftritt. Die aussagekräftigste Untersuchung ist die Leberbiopsie, bei der ein kleines Stück Lebergewebe entnommen und histologisch untersucht wird. Hier findet man eine erhöhte Kupferablagerung in den Zellen. Diese Untersuchung ist trotz eines geringen potenziellen Risikos für eine Schädigung durch den invasiven Eingriff unverzichtbar bei begründetem Verdacht, insbesondere bei Kindern. Differentialdiagnostisch relativ wenig hilfreich ist die Kernspin-Tomographie, die häufig nur in späteren Stadien eine Volumenabnahme im Striatum (best. Gebiet in den sog. Basalganglien) und eine Signalhyperintensität der Basalganglien, des Thalamus und des Hirnstamms im T2-Bild zeigt; sie sollte aber zum Ausschluß anderer Ursachen der Symptomatik durchgeführt werden.
Therapie
Grundsätzlich kann man eine Initialtherapie von einer langfristigen Erhaltungstherapie unterscheiden.
Als Mittel der 1. Wahl wird in Deutschland oft D-Penicillamin eingesetzt, welches Kupfer im Blut bindet und die Kupferausscheidung im Urin erhöht, wodurch es zu einer geringeren Ablagerung von Kupfer in den Organen kommt. Bei Therapiebeginn kann es jedoch zunächst zu einer Zunahme bzw. Verschlechterung der vorbestehenden neurologischen Symptomatik kommen. Deshalb sollte die Dosis anfangs nur ganz langsam und vorsichtig gesteigert werden. Etwa 25 % der Patienten entwickeln zu Therapiebeginn Nebenwirkungen im Sinne von einer Überempfindlichkeitsreaktion (Fieber, Hautausschlag, sehr selten Störungen der Blutbildung oder Nierenschädigung), die eine Komedikation mit Kortison oder ein Absetzen des Penicillamins erforderlich machen. Der Erfolg der Therapie sollte innerhalb des ersten Jahres einmal monatlich anhand der Kupferausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin sowie der Messung von Zoeruloplasmin und Gesamtkupfer im Blutserum bestimmt werden. Die Besserung der neurologischen Symptomatik kann "nachhinken". Die Therapie ist lebenslang fortzuführen und sollte von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.
Bei absoluter Unverträglichkeit kann alternativ das besser verträgliche und auf ähnliche Weise wirksame Triethylene-Tetramine-Dihydrochlorid (Trientine, TETA) oder Dimercaprol gegeben werden. Trientine ist allerdings in Deutschland nicht erhältlich, kann aber über die internationale Apotheke aus England bestellt werden. Auch Zink bewirkt eine erhöhte Kupferausscheidung und kann bei Intoleranz aller genannten Medikamente bzw. ergänzend verabreicht werden, da es meist sehr gut verträglich ist. Es ist auch das einzige Medikament, welches während einer Schwangerschaft ohne größere Bedenken eingenommen werden kann. Ein vielversprechendes neueres Medikament ist das Ammonium-Tetrathiomolybdate, das jedoch noch nicht routinemäßig eingesetzt wird (in Deutschland noch nicht zugelassen, einige positive Berichte aus den USA).
Bei Leberversagen, insbesondere bei akutem Versagen, ist wegen der hohen Sterblichkeit der Patienten als Mittel der letzten Wahl eine Lebertransplantation notwendig.
Prophylaktisch sollten natürlich Nahrungsmittel mit hohem Kupfergehalt gemieden werden (z.B. Leber, Innereien, Schellfisch, Krabben, Nüsse, Broccoli, Pilze, Schokolade). Eine vollständige Vermeidung der Kupferaufnahme durch die Nahrung ist nicht möglich.
Prognose
Bei einem sehr frühzeitigen Therapiebeginn besteht meist eine uneingeschränkte Lebenserwartung. Sind bereits neurologische Symptome aufgetreten, werden sich diese unter Therapie nur bei etwa 20% der Patienten vollständig zurückbilden, psychiatrische Symptome bessern sich zu einem höheren Prozentsatz. Einige Leberveränderungen, wie beispielsweise eine Fibrose, sind meistens komplett reversibel.
Link-Tipps
Morbus Wilson e.V.
www.morbus.wilson.de
www.morbus-wilson-nrw.de/