SFB 507 Forschungsprogramm

"Wenn man aber das Nervensystem in seinem wirklichen Verhalten studieren will, so ist es außerordentlich wichtig, auch diejenige Masse zu kennen. welche zwischen den eigentlichen Nerventheilen vorhanden ist, welche sie zusammenhält und im ganzen mehr oder weniger seine Form gibt". Rudolf Virchow (1871)

Seit 1995 untersuchen die Projektleiter des SFB507 die Rolle nicht-neuronaler Zellen bei neurologischen Erkrankungen. Im Vordergrund standen dabei zunächst zum einen gliale Zellen (Astrozyten, Mikroglia, Oligodendrozyten) sowie zum anderen Endothelzellen. Am Beginn unserer Initiative war die pathophy-siologische Betrachtung von ZNS-Erkrankungen weltweit stark auf neuronale Mechanismen konzentriert. Die Erkenntnis, dass der Gewebeschaden beim Schlaganfall, die Epilepsie, der M.Alzheimer etc. nicht ausschliesslich über neuronale Störungen verstanden werden können, war Ausgangspunkt unserer Arbei-ten. Der SFB 507 war und ist hier Vorreiter, denn nicht zuletzt auch aufgrund der Ergebnisse, die in Pro-jekten des SFB 507 erarbeitet wurden, hat sich das pathophysiologische Herangehen an neurologische Erkrankungen mittlerweile grundlegend geändert. Im gleichen Zeitraum wurde zudem deutlich, dass auch für die normale Entwicklung und die Physiologie des Gehirns nicht-neuronale Mechanismen von grösse-rer Bedeutung sind, als bisher angenommen: Astrozyten als Ursprung neuronaler Stammzellen auch im adulten Gehirn, elektrische und chemische Signaltransmission von Astrozyten, Astrozyten und Endothel-zellen als Regulatoren des cerebralen Blutflusses, um nur einige Themen zu nennen. Auch an dieser Dis-kussion waren und sind Projekte des SFB 507 stark beteiligt. In der weiteren Entwicklung des SFB wurde dann deutlich, dass die Immunfunktionen ortsständiger Zellen (Astrozyten, Mikroglia) und deren Interak-tion mit Neuronen eine Schlüsselrolle auch bei ZNS-Erkrankungen jenseits der klassischen neuroimmu-nologischen Erkrankungen (z.B. MS) haben. Projekte des SFB 507 konnten zeigen, dass auch bei Erkran-kungen wie Schlaganfall, Epilepsie, Neurotrauma etc. neuroimmunologische Mechanismen beteiligt sind, und diese therapeutische Targets darstellen. Dabei erfuhr der Begriff 'nicht-neuronal' insofern eine rele-vante Erweiterung, als nun auch aus dem Blut in das Gehirn einwandernde Zellen in das Zentrum des Interesses rückten, insbesondere T-Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen. Auch wurde nicht nur der traditionelle Ansatz verfolgt, die Wirkungen von Immunzellen auf Neuronen zu studieren, sondern auch der umgekehrte Weg beschritten, nämlich nach den neuronalen Signalen und Mechanismen zu fra-gen, welche das Immunsystem (lokal wie systemisch) beeinflussen. Auch die bisher vorherrschende He-rangehensweise, die immun-neuronale Interaktion in die Kategorien 'protektiv' oder 'destruktiv' einzuteilen wurde in unseren Untersuchungen zunehmend verlassen, und hat einer differenzierteren Sichtweise Platz. Diese charakterisiert spezifische, räumlich und zeitlich differenzierte Signalkaskaden, welche sich nicht in dieser Weise kategorisieren lassen.

Die letzte Förderperiode des SFB 507 setzt diese Entwicklung konsequent fort. Es werden einerseits die in den laufenden Untersuchungen gebildeten Hypothesen konsequent überprüft, und anderer-seits das Spektrum der Mechanismen der Interaktion von neuronalen und nicht-neuronalen Zellen um bisher noch weniger beachtete Elemente erweitert. Zu nennen sind hier u.a. die Rolle von endothelialen Precurso-ren aus dem Blut in der Bildung neuer Gefässe nach Läsion, oder die Regulation bzw. Störung von mut-masslich astrozytären Stammzellen in der hippocampalen Neuroneogenese, sowie die putative kausale Rolle von bakteriellen Infektionen in der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen. Unter anderem ste-hen in der beantragten Förderperiode folgende inhaltliche Fragestellungen im Vordergrund:

• Aufklärung der molekularen Mechanismen der Cortical Spreading Ischaemia in einem Tiermo-dell für die familiäre hemiplegische Migräne
• Aufklärung der für das ZNS-Homing von Monozyten/Makrophagen verantwortlichen Liganden und Rezeptoren.
• Aufklärung der neuen Hypothese, dass Verbesserung von zerebrovaskulärer Reaktivität und Perfusion ein wichtiger Schutzmechanismus bei induzierter Toleranz gegenüber zerebraler Ischämie durch Präkonditionierung ist.
• Aufklärung der Frage, ob Gefäßneubildung nach zerebraler Ischämie stattfindet, ob sie eine funktionelle Rolle für die Gehirndurchblutung und "Outcome" spielt und möglicherweise sogar für therapeutische Interventionen genutzt werden kann.
• Klärung der neuen Hypothese, dass die mit einem Schlaganfall einhergehenden systemischen immunologischen Veranderungen klinisch-epidemiologische Daten erklären können, nach denen vorausgehende zerebrale Ischamien einen prognostischen Einfluss auf einen nachfolgenden Schlaganfall haben.
• Aufklärung molekularer Interaktionen zwischen Bakterien und der Blut-Hirn-Schranke und Ent-wicklung protektiver Interventionen
• Aufklärung der molekularen Mechanismen der ZNS Invasion von Chlamydophila pneumoniae und erstmalige Untersuchung der neuroinflammatorischen Konsequenzen dieser Infektion.
• Klärung der Faktoren, über die das Netzwerk von T-Zellen und Gliazellen sowohl im ZNS als auch im PNS Einfluß auf das axonale Auswachsen nimmt.
• Erfassung der Bedeutung des neuronalen Schadens bei chronischer Neuroinflammation
• Aufklärung der Rolle von TRAIL bei neuronalem Schaden bei der Neuroinflammation
• Aufklärung der Mechanismen mit denen rekrutierte Mikroglia und Makrophagen auf dendritische Reorganisation in deafferenzierten Schichten Einfluss nehmen, insbesondere im Hinblick auf Neurodegeneration und axonale Sprossung.
• Aufklärung der Herkunft und Schädigungsziele von freien Radikalen hinsichtlich Status epilepti-cus-induziertem Zelltod.
• Aufklärung der Gemeinsamkeiten und Unterschiede der physiologischen Prozesse der Mikrogli-aaktivierung in situ in Krankheitsmodellen für Epilepsie und Hypoxie.
• Identifizierung und Charakterisierung der Rezeptoren für Neurotransmitter und Zytokine an Mi-krogliazellen, die die Kommunikation zu Neuronen vermitteln.
• Aufklärung der Frage nach der Rolle der "Stammzellnische" als einer Voraussetzung für Stamm-zellaktivität in einer differenzierten zellulären Umgebung, mit klinischer Relevanz in Bezug auf cognitive Schäden nach Chemotherapien.
• Untersuchung der neuen Hypothese, dass langdauernde Öffnung der Bluthirnschranke zu erhöhter neuronaler Exzitabilität, astrozytärer Dysfunktion und veränderten synaptischen Interaktionen und letztlich zu neurologischen Defiziten führt.
• Aufklärung der funktionellen Rolle des Proteasomsystem und proteasomaler Subtypen bei der Aktivierung von Mikroglia und Astrocyten sowie bei Entzündungsprozessen im ZNS.

Der SFB 507, der die Berliner neurowissenschaftliche Szene sowohl inhaltlich als auch strukturell ganz entscheidend mit geformt hat, sucht nun auch die Verknüpfung zum SFB 421 'Protektive und pathologische Folgen der Antigen-Verarbeitung' und dem Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, um die bereits existierenden Interaktionen weiter auszubauen und zu verstetigen. Die Erweiterung der biochemischen und infektionsbiologischen Expertise im SFB kommt einer Reihe von Projekten auch ausserhalb der Projektgruppe B (Infektion und Inflammation) zu gute.