Lebertransplantation

 CYCLOSPORIN A (SANDIMMUN, SANDIMMUN OPTORAL®, NEORAL®)

 Chemische Struktur

 Zyklisches Polypeptid aus elf Aminosäuren (Undecapeptid)

 Wirkung

Cyclosporin A bindet an das zytoplasmatische Protein Cyclophyllin und hemmt auf diesem Wege Calcineurin. Dies führt zu einer Verringerung der mRNA-Synthese u.a. für Interleukin-2. CsA blockiert die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus. Es hemmt die Produktion und Freisetzung von Zytokinen und T-Zell-Wachstumsfaktoren.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Neurotoxizität (Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie, Neuropathie, u.a.)
• Nephrotoxizität (tubuläre Nierenfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, u.a.)
• Stoffwechselwirkungen (pathologische Glukosetoleranz bis Diabetes mellitus, Hyperlipidämien, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, u.a. )
• Verdauungsstörungen und Hepatotoxizität (Durchfall, Übelkeit, Appetitmangel, u.a.)
• Kreislaufwirkung (vor allem arterieller Hypertonus)
• Myelotoxizität (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, selten Panzytopenie, u.a.), Arthralgien, andere Schmerzsyndrome
• Gingivahyperplasie, Hypertrichose
  
• Infektionen (viral, bakteriell, mykotisch, protozoal)
• de novo Malignome, PTLD

 Indikation

• Basisimmunsuppression in der Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen- und Pankreas-transplantation
• Abstoßungstherapie nach Anwendung anderer Immunsuppressiva
• Knochenmarktransplantation, u.a.

 Dosierung

• Anfangsdosis: 5-7.5 mg/kg Körpergewicht in zwei Dosen (dann nach Spiegel)
• Erhaltungsdosis: ca. 1-4 mg/kg Körpergewicht (erhebliche interindividuelle Schwankungen)

 Wirkspiegel

• initial (über ca. 6 Wochen): 150-350 ng/ml (monoklonal)
• bis ca. 3. Monat: 150-200 ng/ml (monoklonal)
• Langzeitverlauf: 80-150 ng/ml (monoklonal)

(whole blood trough level; ungefähre Angaben; klinisches Bild entscheidend)

 TACROLIMUS (PROGRAF®, FK506)

 Chemische Struktur

Tacrolimus ist ein von Streptomyces tsukubaensis isoliertes Makrolidlakton mit immunsuppressiver Wirkung.

 Wirkung

Der Effekt von Tacrolimus wird von einem zytoplasmatischen Protein (FK-Bindungsprotein - FKBP) vermittelt, das auch für die intrazelluläre Anreicherung verantwortlich ist. Dadurch Blockierung von Calcineurin und Down-Regulation der mRNA Synthese für Interleukin-2. Abgesehen davon wird die Synthese von Interleukin-3 und Interferon-g sowie die IL-2-Rezeptor-Expression unterdrückt. Tacrolimus hemmt die Bildung von zytotoxischen T-Lymphozyten und deren Aktivierung und unterbindet die davon abhängige B-Zell-Proliferation.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Neurotoxizität (Tremor, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie, Neuropathie, u.a.)
• Nephrotoxizität (tubuläre Nierenfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, u.a.)
• Stoffwechselwirkungen (pathologische Glukosetoleranz bis Diabetes mellitus, Hyperlipidämien, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, u.a. )
• Verdauungsstörungen und Hepatotoxizität (Durchfall, Übelkeit, Appetitmangel, u.a.)
• Kreislaufwirkung (vor allem arterieller Hypertonus)
• Myelotoxizität (Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, selten Panzytopenie, u.a.)
• Arthralgien, andere Schmerzsyndrome, -Infektionen (viral, bakteriell, mykotisch, protozoal)
• de novo-Malignome, PTLD

 Indikation

• Basisimmunsuppression in der Leber- und Nierentransplantation
• Rescue-Therapie bei steroidresistenten Rejektionen unter CsA (1.Wahl)
• Chronische Abstoßung unter CsA-Therapie

 Dosierung

• Anfangsdosis: 0.10 mg/kg Körpergewicht in zwei Dosen (dann nach Spiegel)
• Erhaltungsdosis: 0.05 mg/kg Körpergewicht (erhebliche interindividuelle Schwankungen)

 Wirkspiegel

• initial (über ca 6 Wochen): 10-15 ng/ml
• bis ca. 3. Monat: 5-10 ng/ml
• Langzeitverlauf: ca. 5 ng/ml

(whole blood trough level; ungefähre Angaben; klinisches Bild entscheidend)

 PREDNISON (DECORTIN H ®),
METHYLPREDNISOLON (URBASON ®)

 Chemische Struktur

Steroid (Glucocorticoid)

 Wirkung

• Hemmung früher (Ödem, Kapillardilatation, Fibrinablagerung, Leukozytenmigration) und später (Kapillarproliferation, Fibroplastenproliferation, Kollagen- ablagerung) immunologischer Reaktionen
• Schutz der Membranintegrität (Plasmamembran, Lysosmen), verminderte Freisetzung lysosomaler Enzyme, Abnahme der Kapillarpermeabiltät
• Verminderung der Leukotrien-, Prostaglandin- und Thromboxansynthese
• Verringerte TNF-- und Interleukin-1-Synthese, daher verminderte Aktivierung von T-Lymphozyten
• verminderte Leukozytenmigration, verminderte Leukozytenmarginalisation, Neutrozytose
• Hemmung des lymphatischen Systems, Lymphopenie durch Umverteilung in die Speicherorgane, Proliferationshemmung, verminderte Bildung von Mediatoren

 Unerwünschte  Wirkungen

• Verschlechterung einer präexistenten Glukose- stoffwechselstörung, Diabetes mellitus
• Infektionen
• Osteoporose
• Wundheilungsstörungen
• Ulcera duodeni et ventriculi
• Myopathie
• Arterieller Hypertonus
• Iatrogenes Cushing-Syndrom
• Nebenniereninsuffizienz bei Entzug nach Langzeittherapie
• Psychische Störungen

(Unerwünschte Wirkungen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer und Dosis)

 Indikation

• Immunsuppression in Kombination mit Calcineurininhibitor
• Induktionstherapie
• Abstoßungstherapie

 Dosierung

• Urbason: 3-5x 500mg i.v. Stoßtherapie bei Rejektion
• Prednison: initial 1mg/kg Körpergewicht, anschließend Reduktion nach Zentrumspolitik

 AZATHIOPRIN (IMUREK ®)

 Chemische Struktur

Purin-Analogon (6-Mercaptopurin; schwefelanaloges Adenin)

 Wirkung

Intrazelluläre Spaltung in Thioinosin. Dadurch Hemmung der Glutamin-5-phosphoribosylpyrophosphat-amidotransferase. Dieses Enzym katalysiert den ersten Schritt der Purinbiosynthese. Damit Eingiff in den die Purin-Neusynthese regulierenden Rückkopplungsmechanismus. Durch Strukturähnlichkeit mit Inosin-Hemmung der Enzyme, die diese in Xanthinsäure und Adenylsuccinat überführen. Auch dadurch Eingiff in die Purin-Neosynthese. Daher Eingriff in DNA- und RNA-Synthese von B- und T-Lymphozyten, die mehr als andere Gewebetypen auf die Purin-Neosynthese angwiesen sind.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Myelosuppression (Leukopenie > 50%)
• Infektionen
• Nausea, Vomitus
• de novo-Patotoxizität
• Nephrotoxizität
• selten: Venen-Verschlußkrankheit der Leber

 Indikation

Immunsuppression in Kombination mit Basisimmunsuppressivum

 Dosierung

• 3-5 mg/kg Körpergewicht initial
• Erhaltungsdosis: 1-2 mg/kg Körpergewicht
• Dosisanpassung nach Leukozytenzahl bzw. Nierenwerten

 MYCOPHENOLAT MOFETIL (MMF, CELL CEPT ®, MYFORTIC ®)

 Chemische Struktur

2-Morpholinoethylester von Mycophenolsäure (MPA)

 Wirkung

MPA ist ein selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophosphat­Dehydrogenase. Dadurch Hemmung der de novo-Synthese der Guanosin­Nukleotidsynthese ohne Einbau in die DNS. Da Lymphozyten stärker als andere Zelltypen auf den de novo-Syntheseweg als auf den Wiederverwertungsstoffwechsel angewiesen sind, wirkt MPA bzw. MMF in diesen stärker zytostatisch als in anderen Zellen.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Verdauungsstörungen (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, u.a.)
• Myelotoxizität (Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, u.a.)
• Sepsis
• Neurotoxizität (Tremor, Schwindel, Tremor)
• Stoffwechselwirkungen (pathologische Glucosetoleranz bis Diabetes mellitus, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypophosphatämie, u.a.)
• arterieller Hypertonus
• Infektionen (viral, bakteriell, mykotisch, protozoal)
• Malignome, PTLD

 Indikation

• Immunsuppressivum in Kombination mit Calcineurininhibitoren
• Steroidresistente Rejektionen
• Chronische Rejektion
• Kombinationsimmunsuppression zur Reduktion der Nephrotoxizität

 Dosierung

• In Kombination mit Tacrolimus i.d. Regel 2 x 500 mg tgl.
• In Kombination mit Cyclosporin A i.d. Regel
  2 x 1000 mg tgl.

 RAPAMYCIN (SIROLIMUS, RAPAMUNE ®, EVEROLIMUS ®)

 Chemische Struktur

Sekundärer Makrolidmetabolit, hergestellt aus Streptomyces hygroscopicus bzw. Derivate

 Wirkung

Komplexbildung mit Fk-Bindungsprotein. Inhibition der Wachstumsfaktor-abhängigen Proliferation von hämatopoetischen und nicht-hämatopoetischen Zellen in der G1 bis S-Phase (statt G0-G1-Phase für CsA und TAC). Das dazu verwendete Signal ist Calcium-unabhängig. Rapamycin hemmt die glatte Muskelzell-Proliferation. Im Gegensatz zu den Calcineurininhibitoren keine Nephrotoxizität. Offenbar steht eine Immunsuppression mit Rapamycin im Gegensatz zur Verwendung von Calcineurininhibitoren einer Toleranzinduktion nicht im Wege.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Myelotoxizität
• Stoffwechselwirkung (Hypercholesterinämie,
  Hypertriglyceridämie)
• Infektionen

 Indikation

• evtl. Basisimmunsuppression mit geringer Nephrotoxizität
• Kombinationsimmunsuppression mit synergistischen immunsuppressiven Wirkungen bei gleichzeitiger Verminderung der Nephrotoxizität

 Dosierung

Gegenwärtig nach Studienprotokollen

 ANTI-T-LYMPHOZYTENGLOBULIN (FRESENIUS ATG ®) /
ANTI-LYMPHOZYTENGLOBULIN (ALG)

 Chemische Struktur

Immunsuppressives Gammaglobulin, hergestellt in mit humanen Thymozyten immunisierten Pferden oder Hasen

 Wirkung

Antikörper multipler Spezifitäten interagieren mit Oberflächenantigenen von Lymphozyten. Es kommt zu einer Reduktion der zirkulierenden Leukozytenzahl sowie zu einer Modulation der Aktivierung, des Homings und der zytotoxischen Aktivität von T-Lymphozyten.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Anaphylaxie
• Reversible Neutropenie und Thrombozytopenie
• Fieber, Schüttelfrost
• Schmerzen, abdominelle Schmerzen
• Dyspnoe
• Infektionen
• de novo-Malignome, PTLD

 Indikation

• Induktionstherapie
• Abstoßungstherapie

 Dosierung

Präparat-abhängig

 ANTI-CD3-ANTIKÖRPER (MUROMONAB-CD3 ®, ORTHOCLONE OKT3 ®)

 Chemische Struktur

Muriner monoklonaler Antikörper gegen CD3

 Wirkung

Spezifische Bindung an ein Glycoprotein des CD3-Komplexes, der auf allen T-Lymphozyten exprimiert wird. Dadurch Verhinderung der Signaltransduktion und spezifische Hemmung der Lymphozyten.

 Unerwünschte  Wirkungen

• Grippe-ähnliche Symptomatik
• Dyspnoe
• Hypertension, Tachykardie
• Thorakale Schmerzsymptomatik
• Gastrointestinale Symptomatik (Nausea, Vomitus)
• Allergische Reaktionen bis anaphylaktischer Schock
• Infektionen
• de novo-Malignom (PTLD mit Latenzzeit)
• Zytokin-Freisetzungs-Syndrom

 Indikation

• Steroidresistente Abstoßungen
• Induktionstherapie

 Dosierung

5 mg tgl. i.v. als Bolus über max. 10-14 Tage

 ANTI-INTERLEUKIN-2 - REZEPTOR - ANTIKÖRPER BASILIXIMAB (SIMULECT ®), DACLIZUMAB (ZENAPAX ®)

 Chemische Struktur

• Basiliximab - monoklonaler, chimärer Mensch - Maus - Antikörper
• Daclizumab - monoklonaler, humanisierter Antikörper

 Wirkung

Spezifische Bindung an die a-Kette von IL-2R auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen (G1-S-Phase). Dadurch Blockade der Anbindung von IL-2 an den IL-2-Rezeptorkomplex und Hemmung der T-Zell-Proliferation. Zwischen den Antikörpern bestehen Unterschiede in der Bindungsaffinität

 Unerwünschte  Wirkungen

Nebenwirkungsspektrum noch nicht vollständig bekannt

 Indikation

Induktionstherapie im Rahmen einer kombinierten Immunsuppression

 Dosierung

Nach Studienprotokoll

 Weitere monoklonale Antikörper

 Anti-IL-2R

 BT563, anti-TAC, 33B3.1, LO-Tact-1

 Anti-TCR ab-Kette

 (T10B9)

 Anti-ICAM-1

 (ICAM-1)

 Anti-LFA-1

 (LFA-1)

 Anti-CD4

 (OKT4, BLA, MT151)